Znanstvenica Dragomira Majhen s Instituta Ruđer Bošković pojasnila je za Net.hr sve o cjepivima protiv koronavirusa
Nakon što je nedavno objavljena vijest da je prvo cjepivo protiv koronavirusa klinički ispitano, testirano, sigurno te više od 90 posto učinkovito, svijet je na trenutak odahnuo. Pronalazak cjepiva budi nadu da će se "staro normalno" vratiti brže nego što smo očekivali te da će okovi pandemije uskoro nestati.
Nekoliko je svjetskih tvrtki i farmaceutskih divova koji su ili već izašli s cjepivom ili ga još testiraju – tako je tu zajedničko cjepivo američkog Pfizera i njemačke tvrtke BioNTech, cjepivo američke Moderne, rusko cjepivo Sputnjik V, oksfordsko cjepivo britansko-švedske kompanije AstraZeneca, cjepivo iz SAD-a firme Johnson&Johnson, kinesko cjepivo Sinovac, a ne miruju, što se cjepiva tiče, niti Indija i Japan.
Prema posljednjim informacijama, cijepljenje u SAD-u i EU-u trebalo bi početi u prosincu te će prvi na redu biti zdravstveni radnici, zaposlenici domova za starije i kronični bolesnici. Ono što farmaceutske kompanije čekaju jest zeleno svjetlo regulatornih tijela. Što se tiče Hrvatske, šef HZJZ-a, Krunoslav Capak, nedavno je rekao da smo rezervirali milijun doza Pfizerova cjepiva, 900.000 doza cjepiva tvrtke Johnson&Johnson kao i 2,7 milijuna doza oksfordskog cjepiva.
Znanstvenica dr. sc. Dragomira Majhen, viša znanstvena suradnica u Laboratoriju za staničnu biologiju te prijenos signala na Institutu Ruđer Bošković u Zagrebu, otkrila je za Net.hr kako je izgledalo testiranje cjepiva, koje su razlike i zašto bi se ljudi trebali cijepiti.
NET.HR: Proizvodnja cjepiva protiv korone trajala je nekoliko mjeseci te je Pfizerovo cjepivo dočekano s nadom da će pandemija uskoro nestati. Opišite nam, molim vas, proces proizvodnje cjepiva?
MAJHEN: Razvoj novih lijekova i cjepiva podijeljen je u nekoliko faza. Prva faza je istraživanje u laboratoriju koje može trajati relativno dugo, otprilike dvije do četiri godine. U prvoj fazi, pokušava se pronaći antigene koji bi se mogli iskoristiti u pripremi vakcine za sprječavanje infekcije. Takvi antigeni mogu biti prirodni ili sintetički, ovisno o tome kakvo cjepivo pokušavamo proizvesti. Nakon istraživačke faze kreće pretklinička faza koja se i dalje provodi u laboratoriju, na staničnim kulturama ili eksperimentalnim životinjama. Ona inače traje godinu do dvije dana. U ovoj fazi se ispituje sigurnost cjepiva kandidata te njegova imunogenost, odnosno potiče li cjepivo odgovor imunosnog sustava koji želimo dobiti. U ovoj fazi se također ispituje način na koji bi se cjepivo moglo davati i koja bi mogla biti početna doza. Nakon toga slijedi klinička faza istraživanja s tri posebne faze. U prvoj fazi se testira cjepivo na 20 do 80 ljudi pri čemu se ispituje sigurnost cjepiva te se istražuje potiče li cjepivo imunosni odgovor i u kojoj mjeri. Ta faza traje od nekoliko mjeseci do godinu dana. U drugoj fazi sudjeluje više stotina volontera te se i dalje ispituje sigurnost i imunogeničnost, koja doza je potrebna, koliko će se puta cjepivo davati jednoj osobi i način na koji će se davati, ubrizgavanjem u mišić, špricanjem kroz nos ili usta. Ova faza traje od nekoliko mjeseci do dvije godine.
Treća faza kliničkih istraživanja može trajati do tri godine i uključuje najveći broj ispitanika, od 1000 do 10 tisuća ljudi. U ovom trenutku se određena kandidat vakcina uspoređuje s placebom da bi se ispitala stvarna uspješnost razvijenog cjepiva. Tada se zbog ispitivanja na velikom broju ljudi mogu vidjeti nuspojave koje se ne mogu odrediti na kontrolnom uzorku od 80 ljudi u prvoj fazi. Svaka nuspojava, čak i ako se javlja samo kod jednog ispitanika, ulazi u zapisnik.
U trećoj fazi ispituje se može li cjepivo doista spriječiti bolest protiv koje se borimo, sprječava li infekciju s ciljanim patogenom i pridonosi li proizvodnji protutijela, odnosno željenog imunosnog odgovora koji će omogućiti borbu protiv patogena. U četvrtoj fazi se traži dozvola za stavljanje cjepiva na tržište, te se nakon dobivanja dozvole kreće u cjepljenje. U trećoj fazi kliničkih ispitivanja u ovom trenutku je 10 kandidata cjepiva protiv Covida-19, od kojih je nekoliko njih zatražilo dozvolu.
NET.HR: OK, no sada nismo toliko čekali. Kako je izgledao ubrzani proces proizvodnje cjepiva?
Majhen: S obzirom na to da je potreba za cjepivom protiv Covida-19 hitna, svjedočimo financijskim ulaganjima bez presedana i globalnoj znanstvenoj suradnji usmjerenoj na isti cilj - ubrzavanje razvoja ovog cjepiva. To znači da se neki koraci u procesu kliničkog istraživanja i razvoja odvijaju paralelno, a da se i dalje održavaju strogi klinički i sigurnosni standardi. Tako, primjerice, neka klinička ispitivanja istodobno procjenjuju više cjepiva ili početak same proizvodnje cjepiva počinje još za vrijeme kliničkih istraživanja. Tako se osigurava da će dovoljna količina cjepiva biti spremna za distribuciju u trenutku kada se cjepivo odobri za stavljanje na tržište. Unatoč tome, razvoj cjepiva u tzv. "pandemijskom modelu", kao što je to slučaj s Covid-19 cjepivom, nije manje rigorozan od razvoja u tradicionalnom, dugotrajnijem modelu.
Ovdje treba posebno istaknuti i činjenicu da su u ubrzani razvoj Covid-19 cjepiva utkana desetljeća prethodnih istraživanja. Tako su, naprimjer, postojeći podaci iz pretkliničkog razvoja kandidata za cjepivo protiv SARS-CoV i MERS-CoV, virusa iz iste porodice kao što je SARS-CoV-2, omogućili da početni koraci dizajniranja istraživačkog cjepiva protiv Covida-19 budu suštinski izostavljeni. U nekim su slučajevima proizvodni procesi jednostavno prilagođeni tim postojećim cjepivima ili kandidatima za cjepivo, a u određenim slučajevima mogli su se koristiti pretklinički i toksikološki podaci srodnih cjepiva. Sve ovo uštedjelo je znatnu količinu vremena.
NET.HR: Kompanije su se počele 'razbacivati' postotkom učinkovitosti cjepiva, čak je nedavno istraživački tim iz Sibira rekao da imaju cjepivo učinkovito 100 posto. Znače li zapravo išta postotci?
MAJHEN: Učinkovitost cjepiva mjera je smanjenja slučajeva oboljelih među cijepljenim osobama u odnosu na necijepljene. Ovaj podatak važan je za procjenu cjepiva odnosno njihov daljnji razvoj. Kada se govori o učinkovitosti cjepiva važno je razlikovati učinkovitost dobivenu tijekom kliničke studije koja se provodi u kontroliranim uvjetima, a to su ovi brojevi o kojima govore Pfizer i Moderna, te učinkovitost cjepiva u stvarnim situacijama, dakle jednom kada se počne s cjepljenjem populacije.
Učinkovitost cjepiva u kontroliranim uvjetima može biti i do 100 posto, no to ne jamči da će i ukupna učinkovitost biti toliko visoka. Naime, u kliničkim istraživanjima sudjeluju zdrave osobe, dok će se u stvarnim životnim okolnostima cijepiti i oni čije zdravstveno stanje možda nije idealno pa je teško za očekivati da će cjepivo biti učinkovito kao u kontroliranom istraživanju. No, stopostotna učinkovitost nije ono što je neophodno da cjepivo ima smisao i svrhu. Primjerice, cjepivo protiv gripe ima uspješnost od 40 do 60 posto, čime spašava milijune života godišnje.
NET.HR: Po čemu se razlikuju Pfizerovo, Modernino, oksfordsko i rusko cjepivo? Možete li objasniti razliku između biotehnoloških cjepiva kao što su Modernino i Pfizerovo i vektorskog cjepiva kakvo je rusko?
MAJHEN: Cilj cjepiva je potaknuti organizam na stvaranje specifičnog imunosnog odgovora prema patogenu protiv kojeg je cjepivo razvijeno. Tako se organizam može uspješnije oduprijeti infekciji u trenutku kada i ako se susretne s patogenom protiv kojeg je cijepljen. Pfizerovo i Modernino cjepivo bazirano je na unosu mRNA (glasnička RNA) koja kodira za željeni antigen, u ovom slučaju protein šiljka SARS-CoV-2 virusa (engl. spike protein). Nakon unosa mRNA cjepiva u stanicu započinje proces sinteze proteina kodiranog tom mRNA. Ovaj proces identičan je onom koji stanica koristi za sintezu vlastitih proteina. Da bi se mRNA unijela u stanice mora biti upakirana u neki oblik nanočestice, u ovom slučaju je to lipidna nanočestica. Protein šiljka SARS-CoV-2 virusa nastao u stanici koja je primila cjepivo potaknut će imunosni odgovor organizma upravo prema proteinu šiljka SARS-CoV-2 virusa, a na taj način i prema samom virusu.
Cjepiva razvijena na Sveučilištu u Oxfordu, odnosno na ruskom istraživačkom institutu Gamalaya, baziraju se na korištenju adenovirusa kao vektora za unos antigena. Oksfordsko cjepivo koristi adenovirus koji inficira čimpanze (ChAdOx1), dok rusko cjepivo koristi dva tipa adenovirusa koji inficiraju čovjeka, adenovirus tipa 5 (Ad5) i adenovirus tipa 26 (Ad26). Kao i mRNA cjepiva, i ova dva cjepiva kodiraju za protein šiljka SARS-CoV-2 virusa. Prirodne infekcije adenovirusom su relativno učestale i najčešće izazivaju prehlade. Da bismo od adenovirusa pripremili adenovirusni vektor, virusu je uklonjen dio genoma koji je odgovoran za njegovu replikaciju te se zbog toga adenovirusni vektor ne može umnažati u stanicama odnosno ne može uzrokovati bolest.
NET.HR: Koliko će se doza cjepiva protiv korone morati primiti?
MAJHEN: Za neka cjepiva prva doza ne pruža dovoljan imunitet, stoga je za poticanje potpunijeg imuniteta potrebno više od jedne doze. Naime, cjepljenje u dvije doze dodatno povećava staničnu i humoralnu imunost. Za sva cjepiva protiv Covida-19 koja su trenutačno u trećoj fazi kliničkih ispitivanja predviđene su dvije doze, osim za cjepivo na bazi adenovirusa tip 5 koje zajedno razvijaju CanSino Biological Inc. i Beijing Institute of Biotechnology.
NET.HR: Je li poznato trajanje imuniteta nakon cijepljenja te koliko često će se ljudi morati cijepiti?
MAJHEN: S obzirom na to da klinička istraživanja i dalje traju za sada još nije moguće odgovoriti na pitanje koliko dugo će trajati imunitet potaknut cjepljenjem pa samim time ni koliko često će se trebati cjepiti protiv Covida-19. Međutim, kako je nedavno pokazano da imunitet potaknut prirodnom infekcijom SARS-CoV-2 virusom traje barem pet do sedam mjeseci, mogli bismo očekivati da će imunitet potaknut cjepljenjem trajati barem slično tome, ako ne i dulje.
NET.HR: Jesu li točne informacije koje kažu da će se prave nuspojave cjepiva vidjeti tek na proljeće 2021.?
MAJHEN: Ne postoje prave i krive nuspojave, već samo nuspojave. Treća faza kliničkih ispitivanja služi upravo tome da se zabilježe nuspojave koje cjepivo može imati. Zbog toga je i broj ispitanika koji sudjeluju u trećoj fazi kliničkih istraživanja toliko velik, jer se na taj način povećava mogućnost detekcije nuspojava. To naravno ne znači da su se sve nuspojave uspjele dogoditi za vrijeme kliničkog istraživanja, i vjerojatno će biti novih individualnih nuspojava koje ne utječu na sigurnost cjepiva. Naime, isti je slučaj sa svim lijekovima koje ljudi koriste. Tako primjerice jedan jako često korišteni lijek protiv bolova kao nuspojavu ima zatajenje srca ili jetre. To je vrlo rijetko, ali je zabilježeno što znači da se može dogoditi. Svi korisnici lijekova ili cjepiva pozvani su da eventualne nove nuspojave prijave nadležnoj ustanovi.
NET.HR: Postoje li opasnosti kada je riječ o djelotvornosti cjepiva? Odnsono, postoji li opasnost da osobe koje su se cijepile i dalje prenose virus?
MAJHEN: U idealnoj situaciji cjepivo bi trebalo spriječiti razvoj bolesti, ali i onemogućiti da inficirane osobe dalje prenose virus. Do sada objavljeni podaci potvrđuju da cjepivo štiti od razvoja bolesti, no za sada iz kliničkih istraživanja još uvijek ne možemo znati hoće li onemogućiti širenje virusa. Pretklinički rezultati objavljeni za cjepivo koje na bazi adenovirusa tip 26 razvija kompanija Johnson&Johnson pokazali su da ovo cjepivo osim što sprječava nastanak bolesti, sprječava i umnažanje virusa u nosu nakon što su cijepili makaki majmune. Tek nam predstoji vidjeti jesu li se ovakvi rezultati dobili i u kliničkim istraživanjima.
NET.HR: Neke od tvrdnji koje kolaju internetom kažu da će Pfizerovo cjepivo promijeniti ljudski DNK. Možete li objasniti zašto je to pogrešna tvrdnja?
MAJHEN: mRNA, a samim time i mRNA cjepivo, kao što je ono koje razvijaju Pfizer i Moderna, ne ugrađuje se u genom domaćina te ni na koji način ne može promijeniti genski materijal domaćina. Dodatno mRNA je neinfektivna te ne postoji potencijalni rizik od infekcije. Uz to, mRNA se razgrađuje normalnim staničnim procesima, a njezin poluživot "in vivo" može se regulirati korištenjem različitih modifikacija i načina unosa u stanicu, što dodatno povećava sigurnost ovakvog cjepiva.
NET.HR: Biste li kao znanstvenica građanima savjetovali cijepljenje protiv korone?
MAJHEN: Cjepivo je vrlo elegantan način za borbu protiv infektivnih bolesti u kojem naš imunosni sustav učimo prepoznati novi patogen bez da smo prethodno bili inficirani. Činjenica je da se mi danas zahvaljujući upravo cijepljenju ne susrećemo s velikim brojem bolesti koje su još ne tako davno predstavljale veliki problem. Upravo to može biti i jedan od razloga zašto su ljudi postali sumnjičavi prema cijepljenju. Naime, cijepljenje nije uništilo viruse, oni su i dalje prisutni, ali smo mi zahvaljujući cijepljenju razvili imunitet prema njihovoj infekciji. Tako na primjer zahvaljujući cijepljenju djeca ne obolijevaju od dječje paralize ili ospica.
No, ako se stopa procijepljenosti smanji, odnosno ako se broj djece cijepljene protiv ospica smanji bolest će se ponovno pojaviti kao što je to bio nedavno slučaj. Otegotna činjenica kad je cijepljenje u pitanju zbog koje se netko ne želi cijepiti je i to što nam se infekcija može, ali i ne mora dogoditi. Pa zašto bismo se onda cijepili? Međutim, kad vas ugrize pas velika je vjerojatnost da nećete odbiti cjepivo protiv bjesnoće. Ili protiv tetanusa ako imate dublju ubodnu ranu. Zašto onda u slučaju Covida-19 ne bismo poslušali poslovicu da je "bolje spriječiti nego liječiti"?
NET.HR: Na kraju, zašto je bitno da se ljudi cijepe?
MAJHEN: Zapravo, trenutačno i nemamo adekvatni lijek za ovu bolest. Dodatna dimenzija koja je jako važna kod cijepljenja, a koju također zaboravljamo je ona socijalna, odnosno briga za drugoga. Naime, činjenica je da se ne mogu ili ne smiju svi cijepiti kao recimo osobe čiji je imunosni sustav oslabljen jer boluju od nekih drugih bolesti kao što je primjerice tumor. Isto vrijedi i za jako stare osobe. Zbog njih je jako važno da se ostatak populacije cijepi jer će na taj način i oni biti zaštićeni. Naime, što veći broj ljudi bude cijepljen, to virus ima manje šanse pronaći domaćina za infekciju. Manje domaćina znači da se virus nema u kome umnažati što onda posljedično znači zaustavljanje bolesti.